浦沢直樹原作、堤幸彦監督。総製作費60億円という日本映画史上空前のスケールで描かれる超大作「20世紀少年」シリーズ三部作。３週連続放送の二週目、新たな「しんよげんの書」の存在が明らかになる「第２章 最後の希望」がテレビ初登場を果たす！
15年の時間の経過に合わせて特殊メイクを施した俳優陣が、原作そのままのキャラクターを体現。そして、「第２章」の物語を背負う“最後の希望”カンナ役に大抜擢された平愛梨の魅力が光る。ボーイッシュなスタイルに、意志の強そうな瞳。ハキハキとした口調は小気味よく、アクションも迫力がある。ケンカっ早く気が強いが、心の中ではケンヂのいない不安と寂しさを隠し持ったカンナを、まさに体当たりで熱演している。
1969年。何者かがケンヂたちの秘密基地に侵入。彼が手にしているのは、ケンヂたちが書いた「よげんの書」。そして、もう１冊。その表紙には「しんよげんの書」の文字が記されていた…。
2015年。細菌兵器を搭載した巨大ロボットが東京を襲った「血の大みそか」から15年。「ともだち」は世界の救世主として君臨し、ケンヂ（唐沢寿明）は世界征服を企んだ極悪人扱いだ。ユキジ（常盤貴子）の後見のもと高校生になったカンナ（平愛梨）は、新宿裏社会のタイマフィアと中国マフィアの対立を仲裁するような、怖いもの知らずで活発な女の子に成長していた。
名刑事・チョーさん（竜雷太）の孫、蝶野（藤木直人）は新米刑事。ある事件をきっかけに蝶野と出会ったカンナは、彼の純粋さに信頼を置くようになる。ある日、ドラァグクイーンのマライア（前田健）がカンナに助けを求めてきた。マライアの親友のブリトニー（荒木宏文）が、社会のルールからはみ出した人間を洗脳するための施設、「ともだちランド」から逃げてきたというのだ。彼女によると「ともだちランド」のボーナスステージには「ともだち」の秘密が隠されているのだという。ブリトニーの逃亡に蝶野も協力することになるが、結局ブリトニーは暗殺されてしまう。
カンナは、クラスメイトの小泉（木南晴夏）と共に「ともだちランド」へ。そこはゲームや映画を多用した洗脳施設。耐えられなくなり逃げ出した小泉を救出したのは、ヨシツネ（香川照之）。地下組織の隊長として暗躍しているヨシツネと再会したカンナは、新たな決意とともに「ともだちランド」のボーナスステージを目指すことに。
投獄されていたオッチョ（豊川悦司）は、漫画家の角田（森山未來）と共に脱獄。元ホームレスの神様（中村嘉葎雄）と再会し、同級生のヤマネ（小日向文世）が代表を務める製薬会社が“血の大みそか”以降急成長を遂げていることを知る。ヤマネの消息をたどり、オッチョは彼の実家へ向かった。
その頃、カンナと小泉は遂にボーナスステージに到達。そこで２人が目にしたのは、ケンヂたちが小学生だった頃の世界。小泉は子供時代のヨシツネと一緒に、ハットリくんのお面をかぶった少年を追い詰める。一方カンナは、夜の理科室で「ともだち」から衝撃的な事実を告げられていた。しかし、２人を無事に現代に戻すために、ヨシツネがボーナスステージのシステムを強制終了。そのショックで２人は肝心の部分の記憶をなくしてしまう。
そんな中、カンナの学校に新任の英語教師が赴任。影を背負ったその男こそ、小泉が目撃したお面の少年・サダキヨ（ユースケ・サンタマリア）。「ともだち」に対して複雑な友情を抱くサダキヨは小泉にあるメモを渡し、自ら命を絶つ。そのメモには、モンちゃん（宇梶剛士）が独自に行った調査結果がまとめられていた。彼は「しんよげんの書」の存在と、カンナの母・キリコ（黒木瞳）の居場所をつきとめていたのだ。
メモを頼りにキリコの行方を探し始めたカンナ。そこで“血の大みそか”を引き起こしたウイルスを、キリコとヤマネが開発していた証拠を見つける。しかもキリコは「このままでは世界が終わる」というメッセージを残していた。それはどういう意味なのか…？
一方、ヤマネに呼び出されて小学校の理科室へ向かったオッチョは、新たな細菌兵器の存在を知らされていた。「ともだち」の計画を止めるためには、彼を殺すしかない。ヤマネは、「ともだち」が新宿をパレードする時が絶好の機会だとオッチョに告げる。
数日後、予定通りともだちは新宿のパレードへ。同時刻、カンナは仁谷神父（六平直政）を訪ねて新宿の教会にいた。「しんよげんの書」によると、「しんじゅくのきょうかい」で「きゅうせいしゅ」は「あんさつされてしまう」。それを知ったユキジとヨシツネ、そしてオッチョは教会へ…。果たしてカンナの命は？ オッチョは「ともだち」の陰謀を阻止することができるのか？
