３週連続で大ヒット作「20世紀少年」の新たな世界観を再構築した「20世紀少年　サーガ」も遂に最終夜。世界を滅亡に導く「ともだち」が遂にその姿を現し、仲間たちの戦いに終止符が打たれる「第３夜」が、いよいよ放送だ！

暗殺された「ともだち」は、万博の開会式で行われた葬儀で見事な復活劇を遂げ、その２年後、「ともだち」が「神」として君臨する世界が誕生していた。人類滅亡計画を阻止するために東京に潜り込んだオッチョ（豊川悦司）。都民に武装放棄を呼び掛けながら過激なテロ活動を続けているカンナ（平愛梨）。秘密組織・ゲンジ一派を率いるヨシツネ（香川照之）。カンナを守るために自ら戦う決意を決めたユキジ（常盤貴子）。細菌兵器のワクチンを開発するキリコ（黒木瞳）と、彼女を守ろうとするケロヨン（宮迫博之）とマルオ（石塚英彦）。そして失った記憶を取り戻し、カンナの元へ向かうケンヂ（唐沢寿明）…。それぞれが闘いを続ける中で彼らの少年時代の記憶の断片が一つになった時、「ともだち」の正体と、彼の思いが明らかになる…！

少年時代の秘密基地のある原っぱ、駄菓子屋の前で同級生にいじめられていたお面の少年、カンナの父親の秘密、一度暗殺され復活した「ともだち」、そして…。「第１夜」「第２夜」で張り巡らされていた伏線が、見事に回収されていく最終夜のクライマックスはまさに圧巻。最後の最後まで何が起こるかわからない、怒とうの展開から目を離すな！

2015年。新宿で行われたパレードで暗殺された「ともだち」は、万博の開会式で行われた葬式で、見事な“復活”を遂げ「神」となる。その２年後、ウィルスの拡散を防ぐという理由で高い塀により封鎖された東京は、1960年代のような雑然とした街並みに作り変えられ、地球防衛軍によって完全に治安が維持されていた。そんな中、「ともだち」は2017年８月20日に宇宙人が襲来して世界が滅びると予言。その実現に向けて、彼は着々と準備を進めていた。

「ともだち」暗殺の容疑者に仕立て上げられ、東京から締め出されていたオッチョ（豊川悦司）は、再び東京に侵入。そこで、ケンヂが2000年以降に録音したと思われる新曲を耳にし、カンナ（平愛梨）にケンヂの生存を伝えるために神様（中村嘉葎雄）のもとへ。神様によると、カンナは「氷の女王」として過激な反政府地下組織を率いて活動しているという。同じく「ゲンジ一派」というテロ集団を組織しているヨシツネ（香川照之）も、ユキジ（常盤貴子）を通じてカンナの行方を探ろうとしていた。

一方。キリコ（黒木瞳）の居場所を突き止めたマルオ（石塚英彦）は、キリコをかくまっていたケロヨン（宮迫博之）と再会。キリコは「ともだち」が持つ最強の細菌兵器のワクチンを作るために研究を続けていた。

同じ頃。ギターを背負って、東京に向かってバイクを走らせている男が１人。ケンヂ（唐沢寿明）だ！　ケンヂはニセ手形でアッサリと関所を通過、関所を管理している万丈目（石橋蓮司）との対面を果たす。「ともだち」から疎まれるようになり、自暴自棄になっている万丈目を諭し、カンナに会うために東京へ向かった。

そうとは知らないカンナは、勝手に救世主に祭り上げられた自分のために数々の仲間たちが犠牲になっている事実に耐えかね、「ともだち府」への総攻撃を決定。しかしそこに現れたオッチョからケンヂが生きていることを知らされる。その直後、地球防衛軍がアジトになだれこみ、カンナとオッチョは仲間を逃がすために彼らに逮捕される道を選ぶ。「ともだち」のもとへ連行されたカンナは、初めて自分の父である「ともだち」と対面し、絶望と怒りに襲われる。

そしてついに運命の８月20日がやってきた。「ともだち」が口にしたヒントをもとに、細菌兵器がばらまかれない場所を特定したカンナは、１人でも多くの命を救うために、その場所…万博会場跡で、ロックフェスを開催することを決定。一方「ともだち」の正体に見当をつけたユキジは、彼と直接話そうと「ともだち」のオフィスへ。時を同じくしてオッチョとヨシツネもそれぞれの信念のもとに行動を起こしていた。そしてようやく東京に辿りついたケンヂは、すべてをなぎ倒して突き進む巨大なロボットを目にする…！　果たしてケンヂと仲間たちは巨大ロボットの暴走を止め、細菌兵器の拡散を防ぐことができるのか？　彼らは「ともだち」の正体をあばき、彼の魂を救うことができるのか!?　かつて少年だった大人たちがたどりついた場所で待っているものとは？